En forskergruppe basert på UiS kaster nytt lys på hvordan enzymer i kroppen forsøker å forhindre mutasjoner som kan gi kreft.
Første gang publisert: 21.01.2019
Ti års omfattende arbeid av forskere ved UiS ligger bak det nylig publiserte forskningsresultatet. Hypotesen deres har vært kontroversiell og møtt skepsis fra andre forskere på feltet.
Skade på DNA-base
I DNA-molekylene våre fins det noen svært viktige byggeklosser kalt nitrogenbaser. Disse basene utsettes kontinuerlig for skadelige kjemiske reaksjoner, som kan føre til mutasjoner som i sin tur kan gi kreft. Heldigvis har cellene mekanismer for å reparere slike baseskader.
En utbredt form for baseskade kalles uracil. Den må fjernes av et DNA-reparasjonsenzym, og i humane celler har vi to slike enzymer: UNG og SMUG1.
Kutter DNA-tråden
UNG har fått sitt navn etter et enzym kalt Uracil-N-Glykosylase og ble først beskrevet av nobelprisvinner Tomas Lindahl i 1976 og er mye studert; SMUG1 («Single-strand-selective Mono-functional Uracil-DNA Glycosylase») ble først beskrevet i 1999 og er mindre utforsket.
Den tidligere forståelsen av reparasjonen av DNA i humane celler bygget på at UNG og SMUG1 kun fjernet uracil fra DNA (som etterlater en intakt tråd), og overlot resten av prosessen til andre reparasjonsenzymer.
For 10 år siden oppdaget Bjellands forskningsgruppe på UiS at disse enzymene også kunne kutte DNA-tråden etter at uracil var fjernet. Kutting av DNA-tråden gjør DNA mer ustabilt og kan derfor føre til økt fare for mutasjoner og celledød. Dette funnet passet ikke inn i den rådende modell for reparasjonsprosessen.
Økt fare for mutasjoner
Siden forskningsresultatet var så uventet, ble videre undersøkelser prioritert. Men ikke før i 2016 var dataene så komplette at en artikkel om UNG ble sendt inn til vurdering. Arbeidet ble refusert av to sentrale tidsskrifter med begrunnelsen at den observerte DNA-kuttingen sannsynligvis skyldtes noe annet enn enzymer. Kontrollforsøkene som viste det motsatte ble ikke akseptert.
I 2018 ble nytt manuskript med resultatene for SMUG1, i stedet for UNG, innsendt, i tillegg til noen nye kontrollforsøk. Dette ble mottatt mer positivt
– Foreløpig gjennombrudd
Etter at ekstra forsøk ble utført, ble artikkelen akseptert for publisering i Nucleic Acids Research, et av de høyest rangerte internasjonale vitenskapelige tidsskrifter i molekylærbiologi.
– Vi ser på dette som et foreløpig gjennombrudd, og håper at forskningsmiljøet nå lettere kan akseptere resultatene for UNG, som vi snart skal sende inn igjen, sier professor Bjelland.
Mange forskere bidrar
Arbeidet er et omfattende samarbeidsprosjekt med professor Arne Klungland, Oslo Universitetssykehus/UiO og forskningsleder Finn Kirpekar, Syddansk Universitet.
Hovedarbeidet er utført ved UiS og utgjorde også en sentral del av ph.d.-avhandlingen til forsker Marina Alexeeva, som deler førsteforfatterskapet med Marivi Moen, tidligere ph.d. fra UiS.
Andre som har bidratt er førsteamanuensis Kristin Grøsvik, ph.d.-student Almaz Tesfahun, overingeniør Xiang Ming Xu (ph.d.), Izaskun Muruzábal-Lecumberri (ph.d.) og førsteamanuensis Kristine M. Olsen. Professor Peter Ruoff, UiS har vært sentral i utviklingen av en kinetisk modell som beskriver den nye aktiviteten.